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德國在幹細胞研究領域的發展

前言
生物體的組成由小而大為細胞、組織、器官,系統到生物體,其中細胞為生物體中結構與功能運作的最基本單位,但是細胞中還包含多種不同的胞器,例如細胞核(nucleus)、粒線體(mitochondria)、高基氏體(golgi apparatus)等等,而細胞又依據其功能以及所屬之組織不同可以再進一步的分類,例如脂肪細胞、肌肉細胞、表皮細胞等,其中每一個成熟細胞都具有特定的功能。以含有三分之一白色脂肪細胞所組成的白色脂肪組織為例,哺乳類體內佔大多數的白色脂肪組織的主要功能是儲存能量,當能量過多時會轉變為三酸甘油酯 (triglyceride) 儲存;在能量不足時也會釋放出三酸甘油酯,調配能量的運用。肥胖的過程就是因為白色脂肪組織的體積增加 (hypertrophy) 或是增生 (hyperplasia)。除了成熟的白色脂肪細胞,白色脂肪組織還包括了不同時期的前脂肪細胞 (preadipocytes),前脂肪組織為尚未成熟的脂肪組織,但是已經不具有選擇性,給予分化誘導後他只會成為脂肪細胞。

除了脂肪組織,成人體內不同組織中都含有其細胞的前驅細胞,經過適當的刺激及誘導後,可以形成該組織的細胞以進行修補作用,讓人體的機能得以運作。如果該組織細胞的修補能力喪失,則會使個體產生老化或者疾病,例如胰島素阻抗所產生的代謝性糖尿病、阿茲海默症及帕金森氏症。這些前驅細胞是成人體內的成體幹細胞其中一種,成體幹細胞相較於臍帶血幹細胞為數量較少的幹細胞,縱使如此,他們的存在仍是維持一個正常人體所必要的。

何謂幹細胞
幹細胞指的是尚未分化且具有增生(proliferate)、自我更新(self-renew)與分化(differentiate)能力的細胞,其中自我更新的能力更是維持幹細胞主要可以不分化的重要機制。從其功能來分類,幹細胞可以分為全能幹細胞(totipotent stem cells)、萬能幹細胞(pluripotent stem cells)、多功能型幹細胞(multipotent stem cells)與專一性幹細胞(unipotent stem cells)。全能幹細胞具有分化成各類型細胞,再使其發展成為一個個體的能力,受精後的受精卵會先分化為全能幹細胞,由一個受精卵變成兩個細胞,再變成四個、八個,以此類推,在八個細胞之前的細胞都屬於全能型細胞。幹細胞在不斷分化後會進一步成包含萬能幹細胞的胚囊(blastocyst),以形成早期生物體的內胚層、中胚層與外胚層,目前科學實驗裡最主要的胚胎幹細胞來源也是這個時期的細胞。實驗室中的這些萬能幹細胞在經過不同的培養液催化後,可以形成類血管結構或是類心臟幫浦結構等。下一步,胚囊細胞會分化成多功能幹細胞,此時幹細胞只具有分化成某個特定系胞的能力,例如造血幹細胞(hematopoietic stem cells)會形成紅血球(red blood cells)、白血球(leukocyte)等血球細胞(blood cells),神經幹細胞(neuronal stem cells)會形成神經元(nerve cells)。專一性幹細胞則是如同前脂肪細胞一般,仍具有幹細胞的特性,可以促使分化與自我更新,但是只能分化成白色脂肪細胞。

如果以時期來分類幹細胞,則可以分為胚胎幹細胞(embryonic stem cells)、成體幹細胞(adult stem cells or somatic stem cells)與生殖幹細胞。胚胎幹細胞專指受精卵分裂後的胚囊內的萬能性幹細胞,其具有可以進一步分化成體內各種細胞前驅多功能幹細胞的能力,其應用在實驗室的歷史可以回朔至1981年,目前世界各地仍有許多實驗室採用胚胎幹細胞為主要的實驗材料。

成體幹細胞是散佈於哺乳類成體內已分化的組織器官內的幹細胞,跟胚胎幹細胞一樣具有未分化的特性,也是成體內組織修補的來源,例如位於血管壁上的幹細胞可以修補血管壁的壞損,皮膚上的毛囊幹細胞可以產生新的毛囊與表皮細胞。目前已經發現成體幹細胞存在於腦部、骨髓、血球、血管、骨骼肌、皮膚、牙齒、心臟、腸胃道、肝臟、卵巢上皮細胞與睪丸。一般常聽到的骨髓中含有兩種幹細胞,造血幹細胞(hematopoietic stem cells)與間葉性幹細胞(mesenchymal stem cells),造血幹細胞在現今的血癌治療中已經十分普遍,骨髓移植是將含有分化功能的造血幹細胞的移入病人體中,促使血液系統的重新啟動,產生新的血球。成體幹細胞在科學上也被認為可能做為器官移植的來源,但研究仍就在進行當中。

一般在台灣常聽到的臍帶血幹細胞是指來自於連接母體與胎兒臍靜脈內的造血幹細胞,相較於成體骨髓內的造血幹細胞的數量稀少,臍帶血內的幹細胞數量較為龐大,且保存較為容易,保存時間也比較長,臨床數據也顯示其在新個體內的排斥性也較低。然而,臍帶血運用於成人的疾病治療仍然具有難度,同時與骨髓移植相同的是,成功的案例多用於血液疾病的治療。目前醫療上已用於治療許多兒童血液疾病與遺傳性疾病,如同骨髓移植一般,造血幹細胞進入病人體內後,開始產生健康的新血液細胞。根據近年歐洲幹細胞中心發表的文獻顯示,臍帶血內也含有其他種類的幹細胞,如今相關連的研究也已經展開,不過結至目前為止實驗仍停留在動物階段,尚不足以做為醫療之用。

實驗室裡的幹細胞
萬能性的幹細胞目前已經成為世界各國爭相研究的主題,除了來自老鼠的胚胎幹細胞、人體幹細胞,還有近期內比較熱門的誘導性多功能幹細胞(induced pluripotent stem cells),利用送入特定基因或是催化因子使得體細胞再度具有如同幹細胞一樣可以分化成多種細胞的能力。第二種則是利用蛋白質等物質的催化,使體細胞具有再度分化成特定細胞的能力。另有一種常見的則是利用某些細胞的前驅細胞做為實驗材料,藉以了解特定細胞分化與生長的過程,例如3T3脂肪前驅細胞可以在胰島素等的因子催化下,分化成具有儲存油滴能力的脂肪細胞。

歐洲幹細胞研究中心(EuroStemCell,www.eurostemcell.org/)成立於2010年三月,由至少90個歐洲地區的幹細胞實驗室共同組成,成員包括了科學家、臨床醫生、倫理學家、社會科學家與科學傳播人員。目前其中一個研究重心就是利用自體骨髓內的幹細胞來治療病人自己本身的心臟病,心臟病也是目前臨床上積極在測試的幹細胞治療疾病之一。

德國現今非常重視基礎與應用層面的幹細胞研究。截至2014年2月,德國幹細胞合作網(GermanStemCellNetwork,www.gscn.org/)共有168個成員(full members)、99個年輕成員(junior members)、12個機構(institute members)、8個合作公司(company members)與一個合作社群(partner society)的加入。德國著名的研究機構,如Heidelberg的German Cancer Research Center (DKFZ)、Lübeck 的Fraunhofer Research Institution for Marine Biotechnology (EMB)、Leipzig 的Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology (IZI)、Bad Nauheim的Max Planck Institute for Heart and Lung Research、München 的Max-Planck-Institute for Molecular Genetics等皆為其成員。這些單位或實驗室,有些負責基礎的實驗室研究(bench work),有些則是接軌實驗室與臨床治療,並同時對有興趣的學生與社會大眾負起教育的責任,每年也舉辦研討會(conference)以交換發展的新訊息,今年的年會也將於11月於Heidelberg召開。當然,除了此專門性的研討會之外,Leipzig 的Fraunhofer Institute for Cell Therapy and Immunology每年也都舉辦與幹細胞研究相關的研討會,今年將於10月舉行。

除了德國幹細胞合作網之外,還有一些其他的研究機構,例如München的helmholtz中有幹細胞研究所,Münster的Max Planck Institute for Molecular Biomedicine ,以及Dresden的Max Planck Institute of Molecular Cell Biology and Genetic也同樣著名。另外一些比較小型的幹細胞協會,例如北萊茵的幹細胞合作網(Stem Cell Network North Rhine Westphalia: www.stemcells.nrw.de/en.html),其成員包括科隆大學(Cologne University)、MPI神經研究所、MPI社會與醫學所(Max Planck Institute of Neurological Research、Max Planck Society and the Medical Sciences Faculty)、體育學院(German Sports Academy)、醫學歷史與倫理所(Institute of History and Ethics in Medical Science)、健康經濟與臨床流行病學所(Institute of Health Economics and Clinical Epidemiology)。這些機構從不同面向同步進行幹細胞的研究,例如MPI神經所主攻腦部的創傷與癌症的幹細胞治療;體育大學的分子與細胞運動醫學所主攻肌肉幹細胞的發展,探討不同的活動對於肌肉幹細胞與前驅細胞的影響;歷史與倫理所則負責研究醫學與科學發展的倫理,嘗試理解這些與生命有關聯的研究如何在實際治療與傳統倫理中取得平衡。

現今的德國幹細胞研究受到1990年12月13日製定的聯邦《胚胎保護法》(Embryo Protection Act)所規範,此法已於1991年元月一日施行。《胚胎保護法》中包含界定何謂生殖技術的濫用、人類胚胎的濫用,性別篩選、死後未經授權的胚受精卵與胚胎轉移和人工授精、人類生殖細胞的人功改變、複製等共13條與幹細胞之利用相關的規定。 幹細胞的使用同時也受到德國憲法(German Constitution)的保障,幹細胞在運用上需要遵守聯邦幹細胞研究倫理委員會( Central Ethics Commission for Stem Cell Research)的準則。德國目前的幹細胞臨床治療實施的範圍不斷地因為新的臨床結果而修改,其中包括了一宗去年柏林一家醫院因為注射幹細胞到18個月大的嬰兒腦內,導致其內出血致死的個案。

當然不只歐洲,目前台灣同樣也有幹細胞研究機構—台灣幹細胞學會(http://www.tsscr.org.tw/scrgtaiwan.htm)。由北到南參與的機構包括,國立陽明大學、中央研究院、國立台灣大學、台北醫學大學、長庚醫療財團法人、食品工業發展研究所、工業技術研究院、國家衛生研究院、中國醫藥大學、國立中興大學、台中榮總幹細胞研究中心、國立成功大學、高雄醫學大學與慈濟學校財團法人慈濟大學。這些機構與學校也替台灣在幹細胞的研究上帶來新的展望。

幹細胞的臨床運用
幹細胞的治療是指送入健康的細胞,以替換掉不健康的細胞。在台灣聽到幹細胞可以治病,大家的第一反應不外乎臍帶血銀行。由於幹細胞不管是來自臍帶血或是骨髓,主要的組成主要都是造血幹細胞,所以用幹細胞來治療血液疾病已行之有年。台灣目前已有多家臍帶血銀行,同時臍帶血幹細胞在台灣也已經有不少成功案例。以骨髓移植治療血癌更為大家所熟知,目前更積極的醫學治療是利用成人體內的幹細胞做為治療的細胞來源,少部分的研究已經進入到臨床試驗,例如中國醫藥大學利用自體的幹細胞治療腦中風患者使得患者偏癱情況好轉行動自如。在其它方面,如癌症、帕金森氏症、糖尿病、眼睛疾病,是目前幹細胞在醫療上的運用上比較有成果的。

結論
如同科學界許多如火如荼進行中研究的項目,幹細胞更因其獨特性,益加受到注目。但除了已經比較了解的血液疾病治療以外,許多幹細胞的治療還仍待科學界更進一步的證實與臨床實驗。除了大家迫切希望可以達到的成果外,遵守各國的幹細胞治療法規也同樣不可被忽略。(吉森大學生理學研究所博士生黃郁涵)

參考資料
Molecular Biology of The Cell (Fifth edition)
Vittet D, et al. Blood. 88:3424-31, 1996.
Keller G, et al. Mol Cell Biol. 13:473-486, 1993.

更新日期 : 2014/08/13