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印度理工學院坎普爾分校研究發現提昇身體機能的關鍵藥物

印度理工學院坎普爾分校(IIT-Kanpur)新發表一種新藥物,可以使促使細胞內的G蛋白偶聯受體(GPCR)更容易結合,這是我們體內的各種生理機能如視覺,味覺,免疫反應和心血管調節的重要關鍵,印度理工學院坎普爾分校的生物科學與生物工程系Arun K. Shukla博士主持此藥物之研發計畫。         
         
目前市場上近五成的標靶藥物是透過與G蛋白偶聯受體結合,用於治療血壓、心臟衰竭、糖尿病、肥胖、癌症和人類其他的疾病。這些藥物可聯結各自的受體,有的信號傳遞是活絡激化的,有的則是停滯的。 Shukla博士團隊研究表示,這些藥物對受體的接受與調節比一般想得還簡單 ,僅藉由受體的末端為媒介就能傳遞信號。這項結果已刊登在《Nature Communication》期刊上。     
     
細胞表面發現的受體將接收的信號傳遞到細胞內部。受體的一部分嵌入細胞膜中,另一部分則突出到細胞膜外部和細胞內部。當受體受到刺激時,突出到細胞膜外部的受體部分形狀就會改變,一旦受體外部變化,位於細胞內部的受體形狀也會產生相對的變化。這種位於細胞內的受體形式能結合其它蛋白質的變化又稱為效應物。這些效應物在細胞中引起各別的作用,可稱為細胞信號傳遞,導致我們身體的生理變化。     

例如,血液裡一種稱為血管收縮素的激素,結合細胞內的受體並活化了蛋白質的效應物,造成血壓升高。此機制在正常血壓的人裡,這種特定形式的蛋白質稱為抑制蛋白(G蛋白偶聯受體的效應蛋白)結合受體並深入到細胞內(稱為受體內吞噬作用的過程)。這可防止血管收縮素與受體結合,對控制血壓有所助益。在患有高血壓的人情況下,處方藥物與受體結合之後,即使在細胞表面有血管收縮素,也無法與受體結合以隔絕血壓升高的信號傳遞過程。         
          
Shukla博士解釋,人類對不同受體如何與效應物發生反應,以及這些受體是怎麼識別反應的過程有很大的興趣。我們也研究了心臟衰竭藥物的標靶受體與抑制蛋白的特定效應物的相互作用。當抑制蛋白結合了受體,有效的破壞了受體的信號傳遞。我們從教科書的理解是,抑制蛋白必須要同時結合受體的末端和核心這兩個位點。使藥物有效地牽動細胞內的受體,防止了刺激結合受體之間的信號傳遞。透過受體的特定性工程,基本上我們將兩個結合受體的位置之一的受體核心破壞了。我們發現,沒有了受體核心的這個第二個位點,抑制蛋白也能透過受體的末端結合位點將受體牽制到細胞內。      
       
在細胞核心有個重要部分,這是一個基因刪除區,從而使受體的核心無效作用。他說:「我們研究員每當設計藥物來阻止G蛋白偶聯受體信號傳遞,他們研究一種可以同時激發抑制蛋白與受體的兩個位點結合的藥物,我們的工作改變讓人們能從G蛋白偶聯受體信號傳遞的方式來做藥物發現。研究員現在可以容易設計出須要激發抑制蛋白結合受體的末端以阻止信號傳遞的藥物了。」      
           

更新日期 : 2017/03/29