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台灣旅美科學家蔡果荃突破腦疾藥物研發前景大好

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根據著名醫藥雜誌網站《Pharmaboardroom.com》的「醫療與生命科學評論(Healthcare & Lifesciences Review)」專訪報導,由來自台灣的國際知名神經科學家與腦疾病專家蔡果荃 (Guochuan Emil Tsai, MD, PhD, MAS)在台灣所創辦的心悅生物醫藥 (SyneuRx)公司,在治療中樞神經系統疾病的新藥產品方面,有了巨大的發展,包括七個將於今(2017)年進入後期臨床試驗,其中兩個新藥(SND 13 及 SND 12,治療精神分裂症 (schizophrenia) )甚至已獲得美國食品藥物管理局 (FDA) 的突破性療法認定 (breakthrough therapy designation),前景大好。

蔡果荃是首位提出促進大腦 NMDA 受體功能 (NMDA receptors enhancement) ,能有助於治療諸多中樞神經系統疾病,開啟了神經疾病治療新方向的科學家,也是洛杉磯加州大學(UCLA) 精神與行為科學所教授及精神疾病/能力臨床服務計劃聯盟的醫療主任(Medical Director, Alliance for the Mentally Ill/Field Capable Clinical Service Program),在心悅生醫擔任執行長。他已發表超過100篇學術論文,並被引用上萬次,主要研究領域為促進大腦 NMDA 系統對中樞神經系統 (CNS) 的影響及相關腦疾病的治療。

在談到心悅生醫創立的緣起時,蔡果荃表示,身為一個精神科醫師和藥物研發公司的創辦人,他的動力來自於科學研究,更精確地說,是最後能幫助到病人的科學研究。他說,在學術界要達到這個目標,頂多是轉譯醫學 (Translational Medicines) 方向的研究,但還是無法真正幫助到病人。因此對他來說,唯一的路就是自己出來設立公司研發藥物,所以他在2013年創辦心悅生醫,確保二十年來的學習經驗和專業研究能造福全世界的病人。

蔡果荃對於心悅生醫的定位和志向,明確的指出,它是一家科學研究型的公司,致力於研發革命性、新穎的藥物,治療中樞神經系統相關疾病,造福病人及其家屬。而身為醫生的蔡果荃說,他的首要也是最重要目標,就是替病人做好應做的事,其餘的自會隨之而來。

1990年代中期,蔡果荃在哈佛醫學院最具傳統的教學醫院,也是當時世界頂尖的生醫研究機構──麻州總醫院(Massachusetts General Hospital, MGH),從擔任住院醫師期間開始作轉譯醫學的研究,致力於探討促進NMDA功能對大腦的影響,僅兩年時間,就已經取得有前景的成果。當時他的指導教授建議他將這項成果申請專利,因此他在1999年拿到這項專利。

蔡果荃說,學術界的傳統思維是科學家應該專注於基礎研究,其成果與專利只要授權給製藥公司即可,很不幸的是,他當時也做了這個決定,因此他付出了極高的代價──這項專利在他的商業夥伴手中塵封了十年,對此,他認為這現象也凸顯了學術研究成果和產業商業策略,仍存在著巨大鴻溝。

另一方面,這十年內蔡果荃取得越來越多研究證據,顯示這個治療方法確實有效。蔡果荃說,2010年有一位病人家屬找上他,這名病患深受思覺失調(Psychosis)所苦,且所有的療法都對他無效。評估這名病人的表現及病史之後,蔡果荃發現唯一的機會是用電療法(shock treatment)。但這近乎天方夜譚,當時除非透過法庭決議,加州的規範禁止16歲以下的病人接受這種治療 。在走投無路的情況下,蔡果荃建議嘗試他研發的化合物作為實驗性治療,而這名病人竟奇蹟式地好轉。正好同一年, 之前的商業夥伴也決定將原本授權的專利歸還麻州總醫院,因此他決定在2013年帶著專利出來創辦心悅生醫,立志要自己把研究了二十年的成果開發成產品。

畢業於國立陽明醫學院後,在約翰霍普金斯大學取得神經科學博士的蔡果荃,回顧心悅生醫的發展心路歷程,認為最重要的成功因素是「執行的品質」。他說,隨著未來幾年心悅生醫將開始七個新藥產品線的晚期臨床試驗,這些產品進入市場指日可待,而主要的市場便是美國、歐盟及中國;因為考量到台灣的市場大小,身為根基於台灣的心悅生醫,勢必要盡其所能活躍於國際舞台,包括收購 (acquisition)、授權協議(licensing agreement)及策略合作夥伴 (strategic partnerships) 等方式。

蔡果荃進一步強調,科學研究是心悅生醫的基礎,但一個台灣公司能否將其商業模式國際化更為重要;具體來說,它必須要連結全球的資源,才能同時進行不同類型藥物的第三期臨床試驗。他說,如果只想找委託研究機構 (Contract Research Organization, CRO) 代為研發具挑戰性的試驗,極可能永遠無法獲得自己預想的成果。

蔡果荃表示,以前他親自設計作試驗,現在則親自監督心悅生醫所有的試驗。他相信要把創新的藥帶入全球市場,成功的關鍵便是執行的品質,因為到了這一步,已經無關研究,而是要有辦法創造環境,把科學研究的成果具體地呈現並造福世人。

對於未來的願景,蔡果荃說,心悅生醫擁有頂尖的科學家,也即將在五年內成為世界級的中樞神經系統疾病新藥研發公司,如果能將取得突破性療法認定的兩個新藥順利進入市場,便能立即在相關產業圈及規範制定者 (regulatory stakeholders) 中奠定地位。他指出,中樞神經系統疾病相關領域的競爭特別少,雖然有30% 的重新定位藥物 (repositioned drug) 在治療此類疾病,但市場上明顯缺乏創新的重大治療方法,況且現在70% 的中樞神經系統疾病藥物仍是仿單標示外使用 (off-label use) ,心悅生醫的治療方法無疑在市場上有極佳的前景。

蔡果荃創辦的心悅生醫新藥能大幅度降低病人自殺傾向

關於心悅生醫分別在2014年12月及2015年11月,獲得美國食品與藥物管理局的突破性療法認定的兩項治療精神分裂症產品,對於治療中樞神經系統疾病十分有效,蔡果荃談到其背後的機制時表示,NMDA 的調控機制是運作在大腦的分子基礎上;舉例來說,若腦內NMDA系統停止運作(deactivating),人便會喪失記憶,且大腦完全無法再透過學習及經驗繼續發育,甚至神經細胞會開始凋亡,因此,NMDA系統在神經活動中扮演關鍵角色:80% 的突觸 (synapses,神經細胞之間連結的空隙) 利用谷氨酸 (glutamic acids) 來傳遞訊號,而谷氨酸的受體 (receptors) 大部分就是NMDA系統。

蔡果荃進一步說,從過去的經驗得知,阻斷NMDA系統會使病人思覺失調 (psychotic),因此他在1990年代就預測到,若反過來促進NMDA系統,或許可以治療這個問題。在麻州總醫院做研究時,蔡果荃也發現促進NMDA確實有助於改善思覺失調病人的憂鬱症狀 (depression)。在進一步的研究中,也確認了這個方法在治療憂鬱症和自殺傾向的主要機制,而且對於憂鬱症的療效,並不只是源於病人思覺失調的改善。

蔡果荃指出,雖然此療法的機制類似百憂解 (Prozac) ,阻斷神經傳導分子之回收,但是心悅生醫產品的臨床試驗,能達到兩倍以上緩解率 (remission rates),且能大幅度降低病人的自殺傾向。因此,心悅生醫正在制定第三期臨床試驗的流程,來測試這個有機會成為史上第一個抗自殺的藥物,目前該公司正計劃促進NMDA的療法應用在更廣泛的腦疾病上。

在推動這些極具潛力的新藥產品線的進展方面,蔡果荃說,心悅生醫成立的最終目的,是提供病人突破性的NMDA療法,來治療中樞神經系統疾病,
因此,心悅生醫現在的任務,是進一步確認產品臨床試驗的突破性成果;2017年將會有七個新藥產品線可以進入臨床第二期及第三期試驗,涵蓋諸多重要的適應症(indications)。

他說,新藥產品線包含兩個針對重度及難治型重度憂鬱症 (major depression and refractory major depression) 的新機轉藥物 (SNG-12及SNA-1) ;兩個針對早期輕微失智症 (mild dementia) 的新機轉藥物 (SND-14 及 SND5) ;以及三個針對精神分裂症的新機轉藥物,包括:SND-11 (青少年精神分裂症,孤兒藥 (orphan drug,指治療罕見疾病的藥物) 、SND-12 (難治型精神分裂症之合併治療,孤兒藥,突破性治療認定) 、SND 13 (成人精神分裂症之加成治療,突破性治療認定) 。

由於中樞神經系統疾病的療法極少獲得此認定,心悅生醫現正致力於研發獲得突破性療法認定的兩個精神分裂症新藥。美國食品與藥物管理局的突破性療法認定,旨在提供更多資源加快新藥申請 (NDA),以加速高需求(unmet medical need)的藥物研發。 這兩個新藥今年3月份就已進入臨床試驗第二期或第三期,心悅生醫同時仍保有產品的全球銷售權,刻正與潛在合作夥伴討論產品授權的機會,尚未拍板定案。

既然NMDA系統在治療廣泛中樞神經系統疾病中扮演關鍵角色,對於開發新的療程計畫方面,蔡果荃表示,心悅生醫現在產品線上的新藥,已經對中樞神經系統相關疾病治療,有了革命性的影響,未來規劃的產品,將更令人興奮!

他舉例說,心悅生醫其中一個仍在研發的產品 (SND-3),可以針對肌萎縮性脊髓側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS,俗稱漸凍人),這是一種神經退化,導致控制自主性肌肉的神經細胞死亡的疾病。另外心悅生醫也有產品 (SND-7) 針對代謝症候群 (metabolic syndrome) ,畢竟超過 50% 接受抗精神病(antipsychotics)治療的病人,同時會出現代謝失調的問題。SND-7是兩個突破性療法的改進版,分別針對思覺失調和代謝症狀。這產品的化學製程極具挑戰性,它是一個共晶格 (co-crystal) 的結構,一部分抗思覺失調,另一部分降低膽固醇和血醣。

根據蔡果荃的臨床經驗,他認為不論是童年創傷 (early childhood trauma)、親情剝奪 (parental deprivation)、基因傾向 (genetic predisposition), 這些腦發展的問題不僅止於對中樞神經系統的影響,還會導致廣泛的症狀與疾病 。他的二十多年研究經驗也告訴他,促進NMDA系統是幫助腦部發育層面的基本機制,因此他並不驚訝這療法能應用在如此多的疾病上。儘管如此,他的專業還是告訴他要特別注意特殊狀況,例如失智症和躁鬱症 (bipolar disorders),需要特別設計不同的實驗和選擇特定的病人。

另外,蔡果荃說,心悅生醫的一項產品(SND5)可以特別針對華人市場。在中國,傳統中醫藥仍有30% 的市佔率,促使他們必須採取完全不同於美國和歐盟市場的研發策略。例如他們發現其中一個化合物可以在中國同時走傳統中藥 (Traditional Chinese Medicine, TCM) 及西藥的管道,但在歐美則屬於新成分新藥 (New Chemical Entity, NCE) 。

總而言之,心悅生醫的藥物研發策略不只根基於化學、生物、醫學、智慧財產權(IP),也取決於各個國家的規範,目的是找到最有效的管道行銷他們所有的產品。在美國,他們善用孤兒藥和突破性療法認定;在中國,他們採取傳統中藥管道,讓他們產品最快速且有效地進入市場。

由於開發中樞神經系統疾病的療法,最大的挑戰是執行臨床試驗,心悅生醫近幾年內即將執行七個新藥產品線的後期臨床試驗,即將面臨許多挑戰,身為公司創辦人兼執行和該領域專家的蔡果荃表示,心悅生醫花了超過一年的時間設計這些臨床試驗,並且在制定臨床試驗流程時採用許多新穎的設計,他們早有十足的把握來克服未來的各種困難。。

蔡果荃說,中樞神經系統疾病的臨床試驗的一大挑戰,是安慰劑效應 (placebo response) 特別大,但是問題並非在安慰劑效應本身;此效應確實存在,而且部分病人只要在試驗期間受到醫生密切的關注,確實就能改善病情。他指出,唯一的問題,出在安慰劑效應導致大部份中樞神經系統疾病治療的成果難以顯著;安慰劑效應就有30-40% 的改善率 (response rate),而大部份新穎的中樞神經系統藥物很難超過50%。

他說,沒有人知道該怎麼處理安慰劑效應帶來的挑戰,但他們正在嘗試新穎的解決方案;例如採用連續兩次的隨機試驗,第一次隨機試驗後,只選擇沒有安慰劑效應的受試者,進行第二次的隨機試驗;雖然這方法會剔除大量的受試者,大約40% 參與第一次隨機試驗的受試者不會進入第二次試驗,但他仍相信這方法只要能換取更好的療效顯著率一定值得。

同時,心悅生醫必須面對病例診斷確認 (case ascertainment) 的文化差異:同一個病人在這個國家可能被診斷為精神分裂症,卻在另一個國家被診斷為躁鬱症。蔡果荃說,這個現象已經有許多科學文獻報告與探討,因此,建立一個穩固可靠的追蹤和評量系統(monitoring system and rating system)對他們的試驗尤為重要。他說,想像一個橫跨四大洲、3000個病人、1000個評量者(raters)的全球臨床試驗,過去許多這樣的試驗會失敗,就肇因於評量者間的標準及品質不一,因此,他們的做法是在進行臨床隨機試驗前,就先確保每個參與的受試者都有紀錄、追蹤,並且被第三方專家確認;試驗時他們會利用特定程式,偵測各個不同臨床試驗中心間,或評量者間,異常的不一致性,並防止這問題影響整個試驗。對於如何克服未來臨床試驗的種種挑戰,蔡果荃表示,他們已經準備好了!



來自台灣的國際知名神經科學家與腦疾病專家蔡果荃。(網路)
來自台灣的國際知名神經科學家與腦疾病專家蔡果荃。(網路)

更新日期 : 2017/04/13